矢志研发十六载  逐梦新药写春秋

——国内首款重组人源抗狂犬病毒单抗药物研发纪实

7月初，由华药集团新药公司研发的国内首款重组人源抗狂犬病毒单抗注射液上市申请，被国家药品监督管理局药品审评中心受理，8月17日，纳入该中心优先审评品种名单。该药是国家一类新药，被列为国家“重大新药创制”科技重大专项品种。

随着华药集团抗狂犬病毒单抗药物研发上市工作持续推进，这款一类生物创新药日益被腾宝能源广大干部职工及社会各界关注。重组人源抗狂犬病毒单抗有什么功效？研发过程有多难？带着这些好奇和疑问，记者来到新药公司，和大家共同寻访创新药研发团队的故事。

研发路上的“长情”坚守

华药集团新药公司生物所所长、首席研究员魏敬双是重组人源抗狂犬病毒单抗课题负责人，她介绍说：“狂犬病一旦出现临床症状，病死率几乎100%。我们研发的重组人源抗狂犬病毒单抗注射液属于被动免疫制剂，狂犬病病毒暴露者在接种疫苗的同时，用该药在伤口周围浸润注射可中和病毒，阻断病毒与细胞表面受体结合，从而在疫苗产生抗体前的窗口期，及时获得免疫保护。药物研发的过程，就是把来源于人体的抗狂犬病毒抗体基因序列，导入到一个动物细胞中，培养这个细胞使其大量繁殖（单克隆细胞），将这样的工程细胞作为种子大规模培养后，分离纯化这些细胞产生的抗体制成药品。与传统的人血及动物来源被动免疫制剂产品相比，单抗注射液来源于一个单细胞，所以质量非常稳定，避免了病毒污染风险，而且可以实现大规模制备。”

知易行难。2004年初课题立项时，重组人源抗狂犬病毒单抗药物在国内还是空白。魏敬双带领10名成员进入课题组，他们拥有的仅仅是抗体的基因序列，不知道要面对多少难题，也不知道要用多长时间。他们能做到的就是全身心地投入到细胞培养、分离纯化、生物检测等科研领域，在挑战和突破中一步步摸索着前进。

魏敬双最初的研究领域是分离纯化，但当时课题组制剂工艺技术比较薄弱，单抗药物在何种状态下能稳定存在并保持疗效，是课题的一个瓶颈。她花了大半年时间查阅学习相关文献资料，设计出15种由各种缓冲液组成的制剂处方，再依据纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选。当实验数据和报告累积到一尺多高时，最终选定了一个稳定性较高的处方。“我们从Ⅰ期临床开始，就一直在用这个制剂处方，经过临床和时间的双重验证，它的稳定性安全性都非常好，由此我们药品的保质期可以达到三年以上。”说起制剂处方的研发经历，魏敬双心里自豪满满。

在课题的攻坚阶段，不只是魏敬双，课题组的成员都是课题需要什么就做什么。生物所生物技术检测平台的负责人赵伟是2004年进入课题组的首批成员。他先是在分离纯化组，后来由于工作需要就调入了细胞培养组。没有现成的制备工艺，他边摸索边改进；设备自动化程度不高，他就守在设备前连续12小时监控操作。当第一罐能满足下一步实验的抗体制备出来后，赵伟的心中充满成功的快乐。2005年，课题组需要派驻人员到武汉生物制品所开展抗病毒活性检测，赵伟不顾女朋友反对主动报名去了武汉。在武汉生物制品所，他一边辅助合作方完成检测任务，一边学习活性评价试验技术，还要经常接触一些实验用的动物。不仅工作内容繁杂，劳动量也很大，有时忙起来，一天也顾不上给女朋友打个电话。就这样，赵伟和第一个女朋友分手了。直到2008年，经同事介绍，赵伟终于找到了心仪的爱人。

在课题组成员共同努力下，他们开发出生物反应器规模化无血清培养工艺及安全稳定的制剂工艺，制备出了高纯度抗狂犬病毒单抗制品，打破了国外对全人源抗体开发技术的垄断。2006年，他们委托相关单位开展临床前的药理毒理动物实验评价，产品的安全性和有效性在动物体内得到了验证。2007年申报临床试验。2009年6月，课题组拿到临床批件。

奋力跑出研发“加速度”

华药集团新药公司执行董事、总经理，抗体药物研制国家重点实验室主任高健深知抗狂犬病毒单抗药物研发上市，对企业发展的重要意义。他说：“在国际上，创新药的研发成功率只有10%左右，创新药研发是一项投入大、成功率低的高风险项目，发现任何质量瑕疵，都可能导致研发失败。”

新药初步研发完成以后，需要经过III期临床试验才能上市。这期间不仅要做好药物制备、质量控制和检测，更多的任务如伦理审查、临床培训、入组给药、数据收集等工作便落在了临床试验组的肩上。负责临床试验的李玉凤说：“试验的过程就是在给药物挑毛病，目的是为了验证它是否存在问题。没有问题固然好，如果发现问题就要及时改进，甚至推倒重来。大家都希望研发成功，但成功的前提应该遵循客观标准，还得靠试验数据说话。”

经过大量艰苦细致的工作，课题组2013年完成I期临床试验、2018年完成II期临床试验，试验均取得了预期效果。

行百里者半九十。项目越是临近研发成功，高健越是感到肩上的担子沉重，企业投下巨资，研发团队付出了多年的努力，只有加快研发上市进度，才能早日实现回报企业、造福社会的目标。Ⅲ期临床试验获得批准后，他们马不停蹄地筛选临床试验基地和检测服务机构。终于，临床试验赶在2019年春节前启动了入组给药。

春节期间，正好是给药和采血之间的时间空档，试验进度一天也没有耽搁，临床试验组的同事们在元旦、春节期间更是一天也没有休息。开展临床试验需要经常出差，临床组成员经常白天盯现场，晚上整理资料，一出门就是一两个月。在试验的关键阶段，李玉凤不顾家里老公忙、孩子小，节假日也不休息，坚持盯在现场，照顾和接送孩子的事只好让双方的父母来管。在李玉凤的带领下，临床组的王茶、孟雅娟、王晶珂等临床技术人员都是随叫随走，毫无怨言，并且工作起来非常拼。大家内心憋足一股劲：为了产品早日上市，自己一切努力和付出都是值得的！

今年4月初，抗狂犬病毒单抗注射液完成III期临床试验，试验结论为：该药达到了设定目标，是安全、有效的。

创新无止境，越干路越宽

抗狂犬病毒单抗注射液上市申请被顺利受理，并纳入优先审评品种名单，坚定了华药人做创新药的信心。在持续16年的药品研发过程中，华药集团建成了抗体药物研制国家重点实验室，培养和锻炼出一支从事抗体工程产品研发到产业化各个环节，学科配套、专业齐全、实力雄厚的科研和管理人才队伍，形成了持续创新的能力。

课题质量研究负责人王辉是一位80后，他引入多项新的质量检测方法，主持完成了申报上市药学资料整理编写等重要工作。今年年初，王辉从魏敬双手里接过了课题负责人的接力棒。王辉介绍说：“课题组在完成III期临床试验后，很快启动了抗狂犬病毒单抗注射液的儿童临床试验方案洽谈、立项等工作。同时，我们研发的抗狂犬病毒单抗注射液组合制剂在2018年11月份收到国家药品监督管理局签发的《临床试验通知书》后，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验相关准备工作。生物所多个生物类似药研发也在稳步推进。”

日前，新药公司作为安徽省两家试点之一，被纳入国务院国资委科改行动方案单位，确定为国家“科改示范行动”企业，这将有效激发人才创新活力和企业创新动力，推动新药公司在业务、人才、技术等方面不断实现改革发展新突破。为保证生物药研发上市和高效量产实现顺利对接，目前，华药集团投资近2亿元的生物技术药物产业化基地和投资1.5亿多元的金坦公司生物产品扩产建设项目均已基本完工。

“志不求易者成，事不避难者进。”一类新药研发是一条前人没有走过的路，每一步都充满未知和风险。抗狂犬病毒单抗课题组用持续16年的研发历程证明，创新贵在坚持。腾宝能源人坚信，创新无止境，越干路越宽。

采访札记：创新是企业发展的基础、生存的命脉、效益的源泉，没有创新就没有企业的未来。华药集团抗狂犬病毒单抗药物研发团队面对常人难以想象的压力和困难，16年如一日，在生物制药前沿科技领域默默探索，用突出的研发成果，提升了企业核心竞争力和价值创造能力，用心血和智慧，为今后其它品种创新药研发积累了宝贵经验。他们的研发事迹不仅是企业勇于创新的精神财富，也为我国提升生物制药自主创新能力和水平，增强生物制药产业国际竞争力做出了贡献。

(腾宝能源新闻中心    石俊峰)